交易背后，是被一個天文數字籠罩著尋找新藥的科學家們：開發一種新藥的成本約為26億美元。花費巨大的背后，是長達十幾年的慢慢上市路，在這期間高達90%的候選藥物最終因安全性和有效性等問題而被放棄。

　　制藥公司相信解決方案就在眼前，尋找新技術的輔助，寄希望于AI帶來一個更快、更便宜、更有效的藥物發現時代。

　　而AI制藥這股熱潮，國內藥企也在追趕：去年12月，恒瑞醫藥與法國Iktos達成AI新藥研發合作，加速小分子藥物的發現和先導化合物的優化;今年1月，復星醫藥與英矽智能(Insilico Medicine)達成合作協議，共同推進多個靶點的AI藥物研發。

　　生物醫藥領域里的錢，似乎又找到了一個新的突破口，瘋狂地涌了進來。

　　所謂的AI制藥，本質上指的是機器通過學習和挖掘數據，總結歸納規律以優化藥物研發環節。

　　AI在醫療領域從來不缺少造勢，它常被宣傳為顛覆醫藥研發的破局神器。最早是在提高診斷速度和手術精確度方面攪出過不少水花，雖然這么多年，真正的顛覆性神話并未發生，但隨著谷歌AlphaFold2在蛋白質折疊上的勝利，AI在制藥行業重拾造神的可能。

　　神話還在路上，但近兩年國內的資本已經它捧上神壇。砸錢砸錢砸錢，直接堆高了整個賽道的成長空間。問題也隨之而來，這些公司講著算法和算力的故事而被熱錢環繞。

　　但現在資本的泡沫有了出清的跡象，AI制藥到了自證技術實力的過渡期。作為創新藥的命運共同體，驗證技術硬不硬，研發結果是最有力的回答。因此此前這些原本是由計算機、生物信息專業人才攢出來的AI醫療公司，如今也開始大規模地招醫學和臨床人才。

　　如果說此前AI制藥公司還能茍一茍，做一家基于AI的“CRO服務”企業，如今走到了難以回避的轉型節點——能否成為一家有著“數字化平臺”的biotech公司。搞計算機的如今也要和藥物機理打交道，研發數字化的這幾年，都發生了什么?

　　一、圈外人的狂歡

　　AI制藥領域的轉折點在2020年。

　　一方面疫情“黑天鵝”的攪局，眾望所歸的醫療領域被推到最前面，人們對于新技術在醫療上的應用需求變得急迫。另一方面，二級市場AI制藥標的也都趕在了這一年上市，這一年有六家AI藥物研發企業包括Schr?dinger(薛定諤)、Relay Therapeutics、Lantern Pharma等，其中最火的薛定諤的市值在那時達到40億美元。

　　據斯坦福大學發布《人工智能指數》報告顯示，2020年投資于AI藥物研發領域公司和項目的資金增至138億美元，超過上一年同期的4.5倍以上。

　　國內稍顯冷清，盡管沒有企業上市，但一級市場迎來了融資大熱潮。這一年也被稱為中國AI制藥的元年，該領域投融資額高達30億元，同比增長近7倍。其中有代表性的像晶泰科技，以晶型預測起家，于去年8月完成了4億美元D輪融資，投后估值超130億人民幣。

　　除了晶泰，一大批新公司如雨后春筍般涌現。它們大多都是在2018年前后誕生，即便剛成立才一兩年，融資規模都超過了億元級別，這個融資進度讓很多biotech都羨煞不已。

　　但值得一提的是，這波狂熱，其實是圈外人推起來的。“國內AI制藥這一波創業浪潮，主要是由TMT基金主導的。”一位業內人士這樣說道。而正因如此，也為日后AI制藥的發展埋下了一些矛盾的伏筆。

　　△國內布局AI制藥領域的投資機構

　　圖片來源：億歐

　　的確，AI制藥的崛起伴隨的是人工智能技術的迭代——從機器學習算法和深度學習網絡到自然語言處理模型。而谷歌DeepMind研發的AlphaGo、AlphaZero、AlphaFold1和AlphaFold2.特別是AlphaFold2 算法直接引爆了整個行業，猛然向一直以來平靜的水面投下巨石。

　　AlphaFold2解決了生物學界50年的難題，從蛋白質空間預測上推動了大分子藥藥物的一大波躍進。一個醫藥行業的門外漢，直接給制藥巨頭一記重拳。

　　它們把地盤拱手讓給了科技公司，當制藥公司猶豫不決時，“Alphabet(谷歌的母公司)突然闖入并在它們的后院建立了營地。”哈佛計算生物學研究員 Mohammed AlQuraishi 在一篇博文中寫道。

　　而它的野心不止如此，去年11月，Alphabet在英國成立了一家名為Isomorphic Labs的AI藥物公司。DeepMind 的聯合創始人兼首席執行官將擔任該公司的臨時首席執行官，利用AlphaFold2加速藥物發現也成了水到渠成的事。

　　如果說開發AlphaFold是一次 “試水”，那么Isomorphic Labs的成立，則意味著谷歌正式下場、貼身肉搏，在AI制藥領域開疆拓境。

　　一個明顯的趨勢是，在谷歌的周圍擠滿了 “非制藥”科技巨頭，比如微軟、甲骨文、英偉達、亞馬遜以及中國的騰訊、百度、字節跳動和華為等。它們憑借著算力和算法的優勢，以半個專家的姿態躬身入局。

　　其中NVIDIA推出的Clara Discovery，通過GPU加速藥物發現，吸引了以Schrodinger為代表的頭部AI藥物發現公司。另一個典型的例子來自Moderna，它利用亞馬遜的 AWS 云平臺加快其藥物開發過程，在短短 40 天內成功研發出癌癥疫苗。

　　國內的BAT巨頭，也開始高薪挖醫藥和算法的交叉型人才，華為就藥物研發算法工程師的崗位，開出了最高超百萬的年薪。騰訊和百度甚至分別成立旗下AI制藥公司——云深智藥和百圖生科。

　　鑒于不少制藥巨頭本就有AI藥物研發部門，自此，AI制藥的三大主力版圖逐漸清晰，包括AI制藥初創企業、科技巨頭和制藥巨頭。與此同時，2021年國內該領域熱度繼續攀升，投融資規模再創新高，超過80億元。

　　在biotech融資日漸趨冷之下，有著“增值焦慮”的資金們，紛紛都在找新的承載。

　　二、回到創新藥的本質

　　炒作歸炒作，但AI制藥終究要面對一個問題：對于藥物早期研發，到底能幫什么忙？

　　首先可以肯定的是，AI是可以幫助識別藥物靶點，從數據庫中找到匹配的分子，提出化學修飾建議，設計與合成化合物，預測ADME-T(藥物代謝)性質和理化性質。其中關注較多集中在分子生成、分子活性以及ADME-T性質預測。

　　舉個例子，在化合物篩選環節，MIT的研究人員訓練了一個能夠預測具有抗菌活性的分子的深層神經網絡，幾天內篩選超過1億個化合物，按照模型的預測分數將化合物排名，最終確定了8種新的抗生素。

　　根據一份藥物研發的AI報告，理想情況下，AI可以將公司的藥物發現成本降低高達70%。

　　△AI 技術在制藥流程中的應用場景

　　圖片來源：健康界

　　此前的融資熱浪中，“算法為王”的故事頗受投資者歡迎，AI的概念一拋，資金聞著味道就來了。多位采訪嘉賓都表示，涌進來的熱錢很大一部分源自TMT基金。

　　一位曾尋求過標的該類基金的投資人難掩興奮，在他看來，投資AI技術和互聯網本就是他們的老本行，AI制藥是一個難得的機會，借此切入萬億規模的醫藥市場。而翻看過去兩年的融資記錄，不少初創企業的天使輪或pre-A輪的融資額達到億元的規模，有的企業在不到一年的時間里完成兩次融資。

　　△部分AI制藥公司融資情況

　　圖片來源：億歐

　　如果AI和制藥各處天平的兩端，此時估值的邏輯還傾向于AI這一側。大家更多地在講算法和算力，階段性成果多停留在“我有一個AI藥物研發平臺”，融資總是不難的。

　　“國內這些創業公司錢也沒少拿，幾年過去了，也沒看見什么成果。其實想驗證一個算法不需要花很多年，可以先做細胞學試驗。為什么大家都不去做這種驗證，只是在講自己的算法更厲害。”一位投資人說出了自己的疑惑。

　　“說是搞制藥，但至少一半的創始人都是AI出身，并且有好幾個創始人都是MIT出身。”一位業內人士觀察到，好像只要認準了MIT總不會錯的。不少基因是AI的公司，其融資估值遠高于創始人為醫藥背景的企業。

　　但一些變化已經悄然發生。

　　首先是國內行業獨角獸晶泰科技的上市一波三折。去年下半年，有媒體報道，晶泰科技赴美上市遇阻轉向港交所。它去年據報道可能還完成了一輪融資。

　　另一面，作為第一家計算藥物研發的上市公司，薛定諤已從2020年年末的60億美元市值，驟降到如今的20億美元左右，市值縮水三分之二。除了薛定諤，最近兩年上市的13家AI制藥公司(截至今年3月1日)，股價跌幅最大的已經超過90%，最小的也有30%。

　　這兩大風向標的變動，也漸漸在一級市場泛起漣漪。有投資人已經不再看新冒頭的企業，坦言出現了“審美疲勞”——技術和應用出現同質化趨勢，“除非你的管線有實質性進展。”

　　這直指AI制藥企業的重新定位：AI是加成，本質應該是一家創新藥企業。

　　“AI制藥的本質還是制藥，誰能夠做出新藥來，誰的技術就是ok的。這也是現在唯一的評價標準和(投資)邏輯。”平臺的技術是否過硬，現在需要用成果說話了。這個成果可以是合作管線，也可以是自研管線的研發推進。

　　實際上，這也承載了AI制藥企業的主要商業模式：一種是提供軟件平臺服務為主的SaaS供應商，最為典型的就是薛定諤;一種是為藥物研發公司提供外包服務的AI-CRO模式，共同推進管線的開發;一種是研發內部管線的biotech。

　　針對后面兩種，“那么它自己就是一家創新藥企業，對它的價值判斷就按照創新藥的標準，AI頂多會有一個加分項，內核還會是一個個管線”。浙工大智能制藥研究院院長段宏亮表示。

　　因此，現在最新的故事開始強調“自研+合作”的新藥研發。

　　“所有人都在講我要做新藥，中國這些biotech公司都沒做出什么好的新藥，你一個做AI的也要做新藥。到時候拿不出好的成果，也拿不到融資，泡沫會擠得更快。”一位投資人這樣說道。

　　△AI制藥公司與藥企合作披露數量

　　圖片來源：億歐

　　實際上，由CADD(計算機輔助藥物設計)起家的薛定諤早在上市前，就轉變思路開啟新藥研發業務。目前，它計劃在2022年向FDA提交三份新藥申請。

　　如果只靠著此前的軟件服務，其營收的天花板幾乎固定，維持在幾千萬美元的水平，而增加了新藥研發業務后提高了天花板——通過外部合作，一般能獲得首付款甚至里程碑付款等。根據2021年的財報，薛定諤在藥物發現領域的收入預計2200萬美元至3200萬美元。

　　“軟件賣得再貴，也不像office有千萬甚至上億的用戶。即使全世界200個藥廠都用你的軟件，一年服務費50萬美元，也就1億美元。但軟件的維護成本也是非常高的。所以專業軟件的市場不大，利潤也不大”。一位業內人士表示，這個行業賣軟件的公司基本就是維持公司的生存。

　　實際上，相比于合作開發藥物，自研管線的階段性成果鮮有進展。除了薛定諤，2020年英國的AI制藥企業Exscientia開發的臨床前候選化合物進入到臨床階段。另外，Insilico Medicine利用AI發現新機制特發性肺纖維化藥物，在不久前已展開 I 期人體實驗。

　　一家企業的創始人曾透露：“天使投資人和第一輪投資人希望我們做藥，但是第二輪投資人最開始建議我們做服務。”后者如此提議的原因是，如果按照CRO公司的收入算估值，那么估值相對較高。

　　“這是很好的商業思路，但靠賣服務賺錢需要大量的人。”他接著說，比如招聘100個碩士、20個博士，就要不停地接單子做，十幾年前還有工程師紅利，現在人力成本也變高了。

　　另外AI新藥研發技術還不成熟，需要提供優質的創造性服務才有一定的成功率，服務成本很高，很難有利潤。“AI制藥的出路還是對新藥研發產生實質性貢獻，落地為醫藥產品服務患者。”

　　三、AI的“快”和制藥的“慢”：一場漸進的變革

　　段宏亮參加過不少行業會議和論壇，他看到大部分創始人都是30多歲的年輕人，一個50多歲的人坐在上面會顯得有點格格不入。這和制藥行業幾乎每家公司的CEO都是50歲以上，都是有經驗的科學家的景象完全相反。

　　這也是這個行業擰巴的地方，其中一個重要原因是背后TMT基金的投資風格。它們沿襲了互聯網思維——砸錢快速迭代，投年輕人干這件事最合適。

　　帶著自己鮮明的風格， TMT基金在AI制藥領域跑馬圈地。“先用資金把你堆成頭部，很直接很‘暴力’，缺技術買技術，缺團隊買團隊。”上述業內人士解釋，共享單車就是一個很好的證明，它們能在幾個月內砸錢燒出頭部選手，但是反觀醫藥，幾個月化合物可能都沒合成出來。

　　可以說，AI制藥兼具了快和慢的兩個面向。一面是互聯網唯快不破，一面是制藥行業的十年磨一劍。“兩種思維的碰撞非常激烈，現在AI制藥試圖去找一個平衡點。”

　　而這種平衡的矛盾已經顯現在科技巨頭的跨界上，有業內人士透露，一家國內較大的互聯網公司，其合作項目方的業務反饋不太好。“算法能力是很強的，但是AI和制藥，中間的鴻溝很大。”

　　“對于它們來說，立項三個月之內就想看到成果，半年就要有milestone(里程碑)”。如果這個AI制藥相關的部門不能證明自己，一年后可能就解散了。

　　實際上，AI制藥領域的天才剛剛亮，但在他們看來，這一天已經過去了。之所以有這樣的認知差距，主要在于這本來就不是其主營業務，無法為了AI制藥一個部門，破壞公司部門孵化的節奏和效率。“按理說，它們該對標谷歌DeepMind這樣的企業，做有情懷的事情。”

　　AI在其他領域帶去的大變革，比如金融、制造、企業安全等領域，并沒有發生在制藥領域，至少目前還沒有看到。究其根本，是因為數據和算法同質化嚴重。可以說，技術壁壘大同小異。

　　目前行業內使用的算法和數據多是公開的，使用的公開數據主要來自PubChem、ChEMBL等。就算擁有專利，也阻止不了類似的算法產生類似的模型。

　　數據數量少，數據質量也無法保證。“如果不仔細檢查數據、規范化數據，也不過是‘垃圾進，垃圾出’， 最后得到的結果也是自欺欺人。”而大量優質的數據是封閉的，掌握在藥企自己手里，它們不會輕易分享，也存在產權保護問題。

　　算的結果不準，也是很多藥企不想買單的原因。“原來研發藥物要花1000萬，你說能幫我省下500萬，但你也無法保證真的能省。”

　　為了彌補數量上的不足，有些AI制藥企業自己做干濕試驗結合、積累數據。此前大多數的AI制藥企業，其實并沒有做濕試驗的能力，因為它沒有相關設備，有的就是電腦和服務器。

　　一位業內人士最近感嘆，以前常常看到AI制藥企業們高調宣傳融資，宣傳稿滿天飛，現在融到錢后也都在慢慢修煉內功了。當浮躁退去，AI制藥也終將回歸做藥的本質，它也將和創新藥一榮俱榮、一損俱損。

　　整個創新藥領域低垂的果實“幾乎被采摘殆盡”， 很典型的就是大家都扎堆在熱門靶點如PD-1.人類累計發現的新藥不過1000多個，分布在幾百個靶點上。新藥研發常有 “坐得十年冷板凳”，很多時候依賴的是研究人員的靈感和運氣。

　　AI這樣的技術闖入，有望改變這一點，AlphaFold2就是一個例證——不再盯著低垂的果實，而是摘得高處的果實。

　　但放眼全球，AI制藥領域都處在較早期發展的階段，國內更是如此。預期一場未知的大變革還有點早，不如期待漸進式的進步和驚喜。